在清华大学戴琼海院士团队的实验室里，想了解自己的皮肤状态是件很简单的事，仅需给手机装上一个不到 70 元的超轻塑料镜头，对准手臂按下快门，屏幕上就会立刻显示出皮肤角质层的细节，App 随即还会给出干燥、正常或过度水合的判断。
2023 年，这项研究发表于《自然-通讯》（Nature Communications），第一作者是当时还在组里做博士后的张元龙。镜头由四片非球面透镜和一片衍射光学元件组成，比一颗黄豆还小，重量仅有 0.5 克。
更有趣的是设计过程。他们使用了渐进式优化策略，先用传统光线追迹算法收窄设计空间，再用 AI 联合优化镜片和图像重建网络，展示了一条用 AI 设计高性能微型光学系统的新路线。
三年过去，张元龙已是清华大学生命学院的助理教授，同样的思路也被他迁移至另一种显微镜上。
10 月 19 日，他与戴琼海、清华大学自动化系副教授吴嘉敏，以及解放军总医院戴朴教授等作者在《自然》（Nature）发表论文，介绍了一款名为 Airscope 的无线介观显微镜（mesoscope），整套硬件的成本低于 100 美元（约合人民币 700 元）。
在张元龙看来，这两项工作一脉相承，都是把微型光学系统的设计当作一个可以系统求解的优化问题。最根本的区别在于目标：“2023 年我们想证明显微镜可以做得极小而性能不打折扣；这一次，我们想让小鼠戴着显微镜照常生活，同时看清整个背侧皮层上的几千个神经元。”
Airscope 依然很轻，只有 1 克，戴在小鼠头上，不仅不影响它们的正常行为，还能实时预览并记录大脑皮层神经元的同步活动，性能远超现有无线设备。
这种设计哲学与近年来备受关注的“自然神经科学”（natural neuroscience）理念相契合。张元龙解释道，大脑是在真实环境中、为解决生存问题演化出来的，要理解它，就应该尽量在接近自然的环境和行为中观察，不能只依赖高度简化、严格控制的实验条件。
图 | Airscope 结构与佩戴示意（来源：清华大学）
看得广、看得清、戴得轻
在神经科学领域，想研究大脑在真实环境中如何指挥行为，需要在动物自由活动的同时记录大量神经元的活动。
实操层面，这一度是件“几乎不可能”的任务：要在大范围皮层上分辨单个神经元，过去只能用台式大视野显微镜，它要求将动物头部固定在仪器下方，或用线缆把它“拴”住；常见的头戴式微型显微镜允许动物走动，视野却很小，通常只能看到一小块脑区。
想覆盖更大范围的皮层，就需要更多像素和更高的数据率，与之对应的是更重的设备、更大的功耗和摆脱不掉的线缆。常规头戴式微型显微镜通常超过 3 克，对体重仅有 20~30 克的小鼠来说负担不轻。
但这次，团队让 Airscope 在 6 毫米视场内实现了 4~6 微米的分辨率，是首个突破百万像素的无线介观成像系统，也是目前已发表的介观显微镜中尺寸最小、重量最轻的一台。
给小鼠戴上 Airscope，它们依然行动自如，攀爬、钻管都不在话下，行为状态与未佩戴的小鼠也没有显著差异。
顾名思义，“介观”（mesoscopic）的尺度介于宏观与微观之间，既能覆盖毫米级的组织，又可以分辨其中的单个细胞。
Airscope 可同时记录单只小鼠的 8,500 多个神经元，约为现有无线头戴式设备的 25 倍，神经元数量与台式单光子介观显微镜相当，对同一部位的记录可持续 200 天以上。
（来源：清华大学）
把这些指标装进 1 克的机身，是团队一开始就定下的目标。“实验小鼠头上的负担越轻，行为就越接近自然。”张元龙说。在极其有限的重量预算里，对外壳、光学、照明和电子的分配就成了难题。
镜头先做减法。借助 AI 光学设计智能体，团队只用四片塑料注塑的非球面镜片就完成了成像设计，镜头模组约 0.1 克，量产成本不到 2 美元。
电子部分是重量的大头。采集、压缩、无线发射和控制都挤在一块不到 0.6 克的电路板上。百万像素级的图像流远超微型无线芯片的发送能力，团队直接用图像传感器自带的编码器，在数据发出前就把它压缩 25 倍以上，不必另加芯片，神经信号的精度也基本不受影响。
电池比整台显微镜还重，只能移出头顶。团队把它放在小鼠背部靠近颈部的位置，用磁吸固定，可快速更换，每块电池能连续记录 20 分钟以上。不装 SD 卡时，显微镜连同电池约 2.7 克；如果需要长时间连续记录，装置也可以回退为有线模式。
有些能力则只能忍痛放弃。张元龙告诉 DeepTech，Airscope 采用单光子宽场成像，主要看皮层浅层，没有光学层切和深层成像的能力。双光子、三光子显微镜虽然能看得更深，但要靠光纤传输飞秒激光，目前还做不成无线版本。
摆脱线缆之后
线缆限制的不只是活动范围，研究人员在三维地形中拿同一批小鼠做过对比，拴上线缆的小鼠上下攀爬明显变少，速度更慢，皮层的群体活动也和无线时不同。无线化之后，团队得以在尽量接近真实的环境和行为中研究大脑。
标准实验笼难以让小鼠充分展现天性，团队专门搭建了一个 5 平方米左右的自然化栖息地，分为沙地、花丛、草地三类地貌区域，配有树洞、隐蔽所、楼梯、跑轮和木屋等设施。
图 | 自然化栖息地中行为与神经活动的同步记录（来源：清华大学）
借助 Airscope，团队开展了一系列与空间探索和社会行为有关的研究。例如，皮层活动会随小鼠所处的地貌区域发生系统性变化。即便删去视觉皮层神经元数据，仅凭其他脑区的神经活动，模型判断小鼠处在哪个地貌区域的表现也没有明显下降，说明这种区分并不只依赖视觉皮层的信号。
钻管测试（tube test）是测定小鼠社会等级的经典实验：两只小鼠在狭窄管道中相遇、推挤，直到一方退出。在如此狭小的空间里，过去很难同时记录对抗双方的大范围皮层活动。借助两台 Airscope，研究人员发现，在二者接触之前，仅凭显微镜记录到的皮层群体活动差异就能区分这一局的胜方和负方。
团队训练的模型能根据双方的皮层活动预测谁会获胜，准确率超过 80%。以往研究多把社会等级与前额叶皮层及部分丘脑核团联系在一起，这项结果把可用于预测竞争结果的神经活动拓展到了更大范围的背侧皮层。
研究人员还将两台 Airscope 分别戴在小鼠的头部和背部，在自由活动状态下同步记录 4000 多个皮层神经元和两个脊髓节段的群体活动。在恐惧条件反射实验中，格兰杰因果分析显示，脊髓活动能预测随后的皮层活动。
这提示，小鼠受到惊吓时，信息并不只是由大脑单向下达给身体，从脊髓上传的信号也可能影响皮层活动。
不过，张元龙坦言，这些发现目前还只是统计上的关联。“神经活动能预测比赛输赢，不代表我们已经找到了机制。”脊髓与皮层之间的关联也是如此，其中是否存在真正的因果关系，还需要更多实验来验证。
AI 接手了哪些环节？
从 2023 年的手机镜头到 Airscope，团队延续了对光学和算法进行联合优化的思路，变化最大的是设计方法。
先前使用的渐进式优化策略，在新研究中演进为团队自研的光学设计智能体 LensCopilot。张元龙介绍道，它会把光学设计师的经验写成一份分阶段的“课程”：一开始只要求容易达到的小视场指标，再逐步收紧到最终要求，让优化器不容易在早期陷进局部最优。
AI 的作用并不止于造镜头，张元龙向 DeepTech 解释道，“对我们这样规模的团队来说，它最大的作用是让光学、神经数据和行为这三头能同时铺开。”在神经元提取环节，团队使用了 2023 年发表的自研 DeepWonder 算法（这次做了加速和改进），用来从宽场图像中去除背景、分离出单个神经元的信号。
在行为分析环节，团队开发了基于 Meta 视觉基础模型 SAM2 和目标检测网络的多动物追踪工具 SAM2Mice。有了它，5 只小鼠同时佩戴 Airscope 自由互动时，研究人员也能分清每只小鼠的身份和动作；这一次共记录到 2 万多个神经元。
图 | 5 只小鼠同时成像（来源：清华大学）
谈及 AI 的局限，张元龙告诉 DeepTech，团队在校验上花了最多的精力。“模型标出来的神经元不能直接当真。”
审稿人也很关心单光子成像能否真正分辨单个神经元。为此，团队搭建了一套双光子与 Airscope 同时成像的系统，以双光子的结果为参照，比对了上千个神经元，两者的吻合度不错，“但离完美还有距离。”
开源与下一步
Airscope 开源得相当彻底，从镜头参数、电路板设计到固件、分析代码和预训练模型都已公开，项目网站上还有分步组装教程。
论文上线不久，复现方面的反馈还要再等一段时间。张元龙表示，团队希望 Airscope 能像加州大学洛杉矶分校（UCLA）的开源微型显微镜项目 Miniscope 那样，成为大家一起改进的开放硬件平台。
未来，他们最希望研究社会行为、群体行为和自然行为的实验室用上 Airscope，“这类实验最受线缆困扰，也最需要多只动物同时记录。”团队也期待这台设备可以为预算有限、没有台式介观显微镜的实验室和演示教学带来更多可能。
论文还列出了几个可能的拓展方向：深入皮层下脑区、实现高速电压成像以及推广到其他物种。
张元龙告诉 DeepTech，团队会先推进皮层下成像。许多与社会行为、情绪和记忆有关的关键环路位于下丘脑、杏仁核、海马等深部结构：“如果能在一只自由活动的小鼠身上同时看整个背侧皮层和一个深部核团，就可以直接研究皮层和皮层下在自然行为中如何配合。”
至于高速电压成像，它需要更快的传感器和电压指示剂，对帧率和无线带宽的要求比现在高出一个量级以上。审稿期间，团队还做出了光遗传版本的原型，在癫痫模型上演示了边成像边干预，张元龙希望未来把观测和操控结合起来，做成闭环。
团队还有一个更远的目标：记录一只动物的一生。“如果能从幼年一直记录到衰老，就有可能看到学习、社会关系和衰老在大脑里留下的完整轨迹。”张元龙说。
以下为 DeepTech 与张元龙的对话节选，经编辑整理。
DeepTech：基于你们的实际经验，你会给其他想在实验中用 AI 的科研人员怎样的建议？
张元龙：最重要的一条，是先想好怎么验证，再决定用不用 AI。我们每个用到AI的环节都有独立的检验：光学看实测的分辨率靶和调制传递函数，神经元看双光子真值，行为看人工标注和基准测试。没有真值做参照，结果很难让同行信服，自己心里也没底。
其次，要把领域知识交给 AI，别让它从零摸索。LensCopilot 里的课程，其实就是光学设计师的经验：先只放开低阶非球面系数，再逐步加入高阶项，加工约束直接写成硬性条件。在这样的框架里，AI 的效率最高。
现成的基础模型能零样本解决的问题，不必急着训练专用模型，但一定要在自己的实验场景里测一测。SAM2Mice 就是在 SAM2 的基础上补了自动身份提示，才真正能处理多只小鼠的场景。
最后，代码、模型权重和原始数据最好一起公开。AI 方法可不可信，很大程度上要看别人能不能用你的数据跑出同样的结果，能不能找出你的问题。
DeepTech：近年来，“自然神经科学”越来越受关注，它主张在更接近真实的环境和行为中研究大脑。您怎么看这一理念？Airscope 能为它提供哪些帮助？
张元龙：越来越多的研究正在注意到，实验约束本身就会改变神经活动。比如在身体被固定的虚拟现实中，海马位置细胞的空间选择性会明显变弱；头部固定也去掉了头部运动和前庭输入。
我们这篇论文里也有类似的观察：同一批小鼠在三维地形上，拴线时不但爬得更少、更慢，皮层的群体活动也和无线时不一样，用一种条件下的数据训练的解码器，几乎没法用在另一种条件上。
Airscope 想让这类观测变得容易一些。它约 1 克重，完全无线，小鼠戴着它可以攀爬、钻管、游泳、成群活动，我们则同时记录整个背侧皮层的几千个神经元。
DeepTech：你们一直在造更好、更可及的观测生命的工具。把目光放远，你们做这些研究的终极目标是什么，最希望用这些工具探索哪些更底层的科学问题？
张元龙：从 RUSH（编者注：团队 2019 年开发的台式宽场介观显微镜，可在厘米级视野内以视频帧率成像）到 Airscope，仪器的样子变化很大，但我们想做的始终是同一件事：在尽量接近真实的条件下，看清大量神经元如何协同工作，产生行为和智能。
再往远看，我希望这种在自然行为中采集的大规模神经数据，能成为理解和建模大脑的基础。它可以帮助我们建立更真实的大脑计算模型，也可能反过来启发新的人工智能，还能推动光学脑机接口实现更精准的神经探测。
我们也很看重让这些工具便宜、好用、开放。好的观测工具应该让更多实验室用得上。用的人多了，现有的问题会更快得到回答，也会冒出很多我们自己想不到的新问题。
参考内容：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-11293-x
https://www.nature.com/articles/s41467-023-39860-0
https://www.nature.com/articles/s41592-023-01838-7
https://github.com/Neurallabware/Airscope_toolbox
https://airscope.org
注：封面/首图由 AI 辅助生成
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